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摘要: 实体器官移植极大地延长了终末期疾病患者的生存时间，但器官移植受者术后需要长期服用免疫抑制药，会导致移植后糖尿病（PTDM）的发生风险增加，从而使感染、心血管疾病和死亡的风险升高。近年来，随着PTDM诊断标准的不断完善，临床医师对其认识越来越深入，与2型糖尿病相比，PTDM在病理生理特征和临床进展上存在着明显差异，需采用不同的治疗策略。及早识别器官移植受者的危险因素，早期诊断和干预对于改善受者的生活质量，延长移植物的存活时间以及降低受者病死率具有重要意义。因此，本文就PTDM的诊断、发生情况及危险因素做一综述，以期为临床医师早期识别并干预PTDM提供参考。Abstract: Solid organ transplantation has significantly prolonged the survival of patients with end-stage diseases. However, long-term use of immunosuppressants will increase the risk of post-transplantation diabetes mellitus (PTDM) in the recipients, thereby elevating the risk of infection, cardiovascular disease and death. In recent years, with persistent improvement of diagnostic criteria of PTDM, clinicians have deepened the understanding of this disease. Compared with type 2 diabetes mellitus, PTDM significantly differs in pathophysiological characteristics and clinical progression. Hence, different treatment strategies should be adopted. Early identification of risk factors of organ transplant recipients, early diagnosis and intervention are of significance for improving the quality of life of recipients, prolonging the survival of grafts and reducing the fatality of recipients. Therefore, the diagnosis, incidence and risk factors of PTDM were reviewed in this article, aiming to provide reference for clinicians to deliver prompt diagnosis and intervention for PTDM.
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实体器官移植是一种较为成熟的治疗方案，它极大地改善了终末期器官功能障碍患者的生存时间和生活质量。然而，器官移植受者需长期使用免疫抑制药以抑制排斥反应，而免疫抑制药本身存在一些不良反应，如移植后糖尿病（post-transplantation diabetes mellitus，PTDM）、高脂血症、高血压等，这些不良反应增加了受者心血管疾病发生率和死亡风险[1-4]。此外，PTDM的发生还与移植肾存活率降低和感染发生率增加密切相关[5]。近年来，临床医师越来越关注处于PTDM高风险患者，旨在通过早期识别和干预改善这些患者的预后[6-7]。然而，PTDM的风险因素众多，作用机制复杂，其中部分危险因素对移植后血糖的影响途径尚不清楚，这给临床医师的早期识别和干预带来了一定的挑战。本文通过综述国内外最新的PTDM相关文献，系统评述PTDM的危险因素，旨在为临床医师提供帮助，以便更准确、早期地识别、诊断和干预PTDM患者。
1. 移植后糖尿病的诊断
根据2013年国际共识会议的建议，2型糖尿病和PTDM存在病理生理学上的差异，因此不能简单地采用相同的诊断标准。为确保免疫抑制药水平已进入稳定期，会议建议将PTDM的筛查和诊断时间点后置至移植术后45 d之后[8]。口服葡萄糖耐受试验（oral glucose tolerance test，OGTT）被视为诊断PTDM的金标准。相较于单独的空腹血糖检测，OGTT能更早地识别出PTDM患者，因为它能够更敏感地检测到病理生理学上的差异[9]。此外，OGTT还能够检测出糖耐量受损（impaired glucose tolerance，IGT），而IGT是PTDM、心血管事件和死亡的独立危险因素[10]。Hecking等[11]建议，在器官移植术后的2个月内进行OGTT诊断，如果难以进行OGTT检测，可将糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）>5.7%作为诊断依据，这种方法可以诊断出90%的PTDM患者。
目前关于PTDM诊断的截点时间尚无一致意见。有研究认为PTDM可能在移植术后的前6个月内发生，因为在这一阶段使用了高剂量的免疫抑制药进行诱导和维持治疗，但移植术后6个月内糖尿病的发生率与等待移植的患者相似，约为6%[12]。因此，很难区分这种糖尿病是PTDM还是与移植无关的2型糖尿病。此外，由于PTDM的发病过程和结局与2型糖尿病不同，因此在移植前排除糖尿病，以指导移植后免疫抑制药选择，显得更为重要。
2. 移植后糖尿病的发生情况
长期以来，由于诊断标准的不一致、随访时间长短的差异、不同器官移植类型以及免疫抑制方案的不同等因素，关于PTDM发生率的报告存在较大差异。Jenssen等[13]报道，肾移植术后PTDM的发生率为10%~40%，心脏移植术后5年PTDM的发生率为20%~28%，肝移植术后5年PTDM的发生率约为40%，肺移植术后PTDM的累积发生率为20%~40%。然而，近年来随着免疫抑制方案的不断改进和诊断标准的统一修订，报道的PTDM发生率有所下降。一项采用OGTT作为诊断标准的研究显示，肾移植术后PTDM的发生率从1995年的18%下降到2012年的11%[14]。
3. 移植后糖尿病的危险因素
3.1 移植前因素
伴有2型糖尿病危险因素的患者更容易罹患PTDM，包括高龄、2型糖尿病家族史、高危种族人群以及患有肥胖症。其中，非裔美国人、亚裔、西班牙裔、年龄>40岁、体质量指数>30 kg/m2的受者，PTDM的发生率较高[15]。
3.1.1 遗传因素
与PTDM发生相关的2型糖尿病候选基因的单核苷酸多态性已被研究证实。如HNF-4A基因和胰岛素受体底物1基因的多态性与西班牙裔肾移植受者PTDM的发展密切相关[16]。此外，还发现了其他一些单核苷酸多态性，如TCF7L2、KCNJ11-Kir6.2、IL和NFATc4等，它们与PTDM的发生风险增加有关[17]。因此，具有多种易感单核苷酸多态性的患者更容易发展成PTDM。
3.1.2 合并症
移植前已存在的疾病被证实会影响PTDM的发生，特别是丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染、囊性纤维化和多囊肾病。一项针对肝移植受者的荟萃分析表明，HCV阳性患者PTDM发生率高于HCV阴性患者[18]。另一项研究表明，与HCV阴性对照组相比，HCV阳性患者的胰岛素敏感性显著降低[15]。然而，目前尚不清楚HCV感染是否会影响胰岛素分泌或肝脏对胰岛素的摄取。
3.2 移植器官类型
PTDM的发生率受多种因素的影响，包括移植器官类型。已证实同种异体移植中涉及的因素可以影响PTDM的发生。有研究报道，与活体供者移植物相比，由死亡供者移植物促炎因子表达水平更高，从而推动PTDM的发展[19-20]。一项研究表明，与活体供者移植物相比，接受来自死亡供者移植物的患者发生PTDM的风险明显增加，相对风险接近4倍[21]。
3.3 移植后因素
移植后的危险因素包括使用糖皮质激素、使用免疫抑制药、巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染、排斥反应、脂质代谢异常等。
3.3.1 糖皮质激素
在免疫抑制方面，糖皮质激素具有双重作用。高剂量的糖皮质激素在手术期间用于免疫诱导，而较低剂量则逐渐减少以用于长期维持治疗[22]。然而，糖皮质激素可引起血糖升高并导致糖尿病的发生。糖皮质激素诱发糖尿病的机制包括损害胰岛素敏感性、增加肝脏产生葡萄糖以及刺激食欲导致体质量增加[23]。由于糖皮质激素的升血糖效应与剂量相关，所以使用诱导剂量相比长期维持剂量更容易导致糖尿病的发生。相关研究表明，手术后早期停用糖皮质激素并不能显著降低PTDM的发生率[24]。在维持治疗阶段，如果同时给予高剂量脉冲式的糖皮质激素以治疗排斥反应，也会加速糖尿病的发生。
3.3.2 钙调磷酸酶抑制剂
目前，大多数预防排斥反应的免疫抑制方案都使用钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）作为主要药物，包括他克莫司和环孢素。广泛的证据支持CNI在预防排斥反应方面的有效性，但也存在一些不良反应，包括易诱发PTDM。CNI诱发糖尿病的风险因药物而异。一项含30组肾移植受者随机对照试验数据在内的荟萃分析研究发现，尽管他克莫司能够比环孢素更有效地预防移植物功能丧失和急性排斥反应，但接受他克莫司治疗的受者在移植术后1年内需要胰岛素治疗的糖尿病发生率明显更高（风险比为1.86），并且随着他克莫司剂量增加而增加（P=0.003）[25]。
CNI可以通过多种机制引发PTDM。临床研究表明，CNI会导致胰岛素分泌受损。无论是动物还是人类，接受CNI治疗后，胰岛细胞的凋亡增加，β细胞质量下降[22]。可能与钙调磷酸酶通过激活活化T细胞核因子（nuclear factor of activated T cell，NFAT）和环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（cyclic adenosine monophosphate response element binding protein，CREB）的转录因子，在胰岛β细胞的存活中发挥重要作用有关。
关于CNI对外周胰岛素敏感性的影响，报道不一致。治疗水平的环孢素和他克莫司可通过刺激细胞表面葡萄糖转运蛋白4的内吞作用，抑制脂肪细胞对葡萄糖的摄取。然而，临床研究未能证明CNI在体内对胰岛素敏感性有显著影响，需要进一步的临床研究来阐明CNI在体内与胰岛素敏感性的关系[26]。
他克莫司相关的电解质紊乱也可能增加高血糖和PTDM的风险。低镁血症是他克莫司常见的不良反应，已被确定为胰岛素抵抗和高血糖的独立危险因素[27]。Van Laecke等[28]研究证实，在移植术后的第1个月内出现低镁血症与PTDM的发生密切相关。
3.3.3 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mammalian target of rapamycin inhibitor，mTORi）如西罗莫司，常用于多种免疫抑制方案。广泛的临床证据表明，西罗莫司是引发PTDM的独立危险因素。一项为期10年的大型回顾性研究发现，西罗莫司与肥胖和高龄一样，是PTDM发展的重要危险因素，并且与CNI的治疗存在交互作用[29]。即便如此，使用西罗莫司发生PTDM的风险要较使用CNI低，所以将CNI转变成西罗莫司是有益的[30]。
mTORi可以通过多种机制影响PTDM的发生和发展，包括损害胰岛素分泌和减少胰岛素信号传导等。与CNI类似，已有证据表明mTORi能够在体外诱导大鼠和人类胰岛细胞的凋亡，西罗莫司可以损害胰腺导管的增殖，并减少培养基中导管细胞的数量，在接受西罗莫司治疗的小鼠中，胰岛对葡萄糖的刺激性分泌受到损害[31]。动物研究显示，西罗莫司引发的高血糖和高胰岛素血症呈剂量依赖性增加，并且能够抵抗口服葡萄糖的效应，提示胰岛素敏感性受到损害[32]。此外，西罗莫司还可以通过减少胰岛素介导的抑制肝脏糖异生过程来抑制蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）的磷酸化，从而抑制胰岛素的分泌[31]。
3.3.4 CMV感染
CMV感染是一种与器官移植和免疫抑制相关的机会性感染，在PTDM的发病机制中扮演着复杂的角色。一项大型的荟萃分析报道显示，CMV感染是PTDM发展的独立危险因素[33]。该荟萃分析纳入了1 389例肾移植受者的数据，结果显示，相较于CMV阴性患者，CMV阳性患者患PTDM的相对风险为1.94倍。CMV感染可能通过引起胰岛β细胞损伤和促炎因子的产生等机制，导致PTDM的发生。
3.3.5 排斥反应
器官移植术后排斥反应已被证实是PTDM发展的易感因素。一项大规模研究发现，与未发生急性排斥反应的受者相比，发生急性排斥反应的受者患PTDM的相对风险为3.7倍[34]。然而，这个结果很难解释，后续治疗包括高剂量糖皮质激素冲击治疗以及联合CNI，因此很难将排斥反应本身对PTDM的影响与后续抗排斥反应治疗的影响进行区分。因此，需要进一步研究来明确这些因素在PTDM发展中的作用。
3.3.6 脂质代谢异常
脂质代谢异常作为代谢综合征中较常见的一个部分，主要包括非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD）或非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）和肥胖，且2种疾病常同时存在。NAFLD是指除饮酒和其他明确损肝因素所致的以肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，根据脂肪沉积含量的不同，分为不同的等级，包括单纯性脂肪肝（NAFLD），和脂肪性肝炎（NASH），后期可发展为肝硬化及肝癌，NAFLD或NASH已逐步上升为慢性肝病的主要病因之一[34-36]，并成为欧美国家需要肝移植手术的第4大原因[37-38]。Andrade等[39]在研究NAFLD时，对PTDM也做了相关研究，发现16%的研究对象出现了胰岛素抵抗，94%的研究对象发生了胰岛β细胞功能受损，且男性、腰围增加、胰岛素抵抗指数更高、胰岛β细胞功能较低是患糖尿病的高危因素。
4. 小 结
综上所述，PTDM作为移植后常发生的并发症之一，不仅可能影响移植器官的功能，还可能影响远期预后。随着器官移植受者数量的增多及生存时间的延长，移植后代谢综合征的发生率亦在不断上升。在移植术前和移植术后的早期阶段，识别和优化潜在危险因素对于预防PTDM的发生和改善血糖控制非常重要。及时诊断和有效治疗可以帮助医师识别高风险个体，有助于提高受者的生活质量，延长移植器官的存活时间，并降低受者的病死率。许多因素会影响PTDM的发生，因此，医师需要全面评估患者病史、移植相关因素以及免疫抑制治疗，制定个性化的预防和治疗策略，以实现最佳的管理。
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