Research and application progress in adoptive re-transfusion of regulatory cells in organ transplantation
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摘要: 排斥反应和长期使用免疫抑制药所带来的不良反应严重影响器官移植受者的生存率和生活质量，诱导免疫耐受是提高器官移植受者生存率，改善生活质量的关键。近年来，调节性细胞过继回输治疗取得了巨大的进展。本文就调节性T细胞（Treg）、髓源性抑制细胞（MDSC）以及调节性B细胞（Breg）在动物实验及临床应用中的进展进行综述，并总结调节性细胞过继回输临床上所面临的主要问题、嵌合抗原受体Treg的应用情况及免疫评估的细胞治疗概念，以期加深广大研究者对调节性细胞治疗的理解，促进调节性细胞在器官移植免疫耐受中的应用，改善器官移植效果和受者生存质量。Abstract: Rejection and adverse reactions caused by long-term use of immunosuppressants severely affect the survival rate and quality of life of organ transplant recipients. Immune tolerance induction plays a key role in improving the survival rate and quality of life of organ transplant recipients. In recent years, tremendous progress has been achieved in adoptive re-transfusion of regulatory cells. In this article, research progress in regulatory T cell (Treg), myeloid-derived suppressor cell (MDSC) and regulatory B cell (Breg) in animal experiment and clinical application was reviewed, and the main clinical problems of adoptive re-transfusion of regulatory cells, the application of chimeric antigen receptor Treg and the concept of cell therapy in immune evaluation were summarized, aiming to deepen the understanding of regulatory cell therapy, promote the application of regulatory cells in immune tolerance of organ transplantation, and improve clinical efficacy of organ transplantation and the quality of life of recipients.
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器官移植是终末期器官衰竭的唯一治疗选择，免疫抑制治疗的进步显著降低了急性排斥反应的发生率，改善了短期移植物存活率。但慢性排斥反应和免疫抑制药的不良反应如肾毒性、心血管风险增加和全身过度免疫抑制导致的机会性感染以及恶性肿瘤等仍然是患者远期存活的重大障碍。临床上亟须找到新的策略来减少免疫抑制药物的剂量，诱导临床免疫耐受[1]。免疫耐受的建立依赖于针对供者产生的主动免疫抑制机制，即在供器官特殊免疫微环境影响下，形成由多种调节性细胞共同组成的免疫负调控网络。调节性细胞过继回输已在动物实验中证明了其诱导免疫耐受的巨大潜力。
2011年，Li等[2]提出通过调节性细胞过继回输，重塑受体免疫调节机制，诱导免疫耐受的概念，并在大鼠的心脏移植模型中得到验证。同年，为评估调节性细胞在实体器官移植领域应用的有效性和安全性，在欧盟资助下，法国南特器官移植中心和德国Rosenberg移植中心牵头在欧洲开展器官移植领域第一个调节性细胞的临床试验研究——The One Study[3]，开启了调节性细胞临床研究的序幕。近年来，随着细胞治疗在肿瘤治疗领域的蓬勃发展，药品生产质量管理规范（good manufacturing practice，GMP）下的细胞分选、扩增技术日趋完善和标准化，越来越多的调节性细胞回输被应用于临床研究，取得了令人瞩目的成效[4-6]。本文主要综述调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）、髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）、调节性B细胞（regulatory B cell，Breg）在动物实验及临床应用中的进展，总结调节性细胞过继回输临床上所面临的主要问题，展望基于免疫评估细胞治疗概念，以期加深对调节性细胞治疗的理解，为临床应用找到新的突破口。
1. 调节性T细胞过继回输
Treg作为最早被发现、定义的调节性细胞亚群，在动物实验中得到了充分的论证，也最先被应用于临床研究。1995年，Sakaguchi等[7]报道了Treg是一种表达高水平白细胞介素-2受体α（interleukin-2 receptor α，IL-2Rα）（CD25）的CD4+T细胞亚群，可以保护胸腺切除小鼠免受自身免疫的攻击。2003年，Foxp3被确定为Treg表型和功能的主要转录因子后，大量的研究集中于CD4+Treg，证明了其免疫抑制能力及潜在机制，为临床应用铺平了道路[8]。
2016年Todo等[9]报道了关于Treg治疗的首项研究，对10例肝移植受者使用富集的供者特异性Treg联合标准免疫抑制药治疗，在术后18个月内逐渐停药，所有受者均维持移植物功能稳定，其中7例患者成功实现免疫耐受停用免疫抑制药，3例因自身免疫性肝病行肝移植的受者在后续免疫抑制药停用中发生了轻度排斥反应，这可能是受者自身免疫调节失衡所致。2020年Sánchez-Fueyo等[4]也报道了对9例肝移植在术后标准免疫抑制治疗的同时过继回输CD4+CD25+Treg，1年内均未发生排斥反应和明显不良反应，同时发现4.5×106/kg剂量回输的患者1个月内均可检测到循环Treg明显升高，而以1×106/kg回输的患者不能。这提示过继回输的有效性可能依赖充足的细胞量。
肾移植的临床试验也得到了令人欣慰的结果。2017年Chandran等[10]体外分离CD4+CD127low/−CD25+Treg与氘代葡萄糖培养进行标记，扩增后约109 Treg分次自体回输给3例肾移植受者，回输的Treg循环浓度1周后达到巅峰，仅3个月内可以检测到，3例受者均未发生严重不良反应。随后又有研究报道的肾移植临床试验证明了Treg回输的可行性及有效性[5-6]，共32例患者接受了CD4+CD25+Treg回输治疗，所有受者随访期内均未发生排斥反应，未增加感染风险，无新发恶性肿瘤。仅1例接受低细胞剂量治疗的患者在移植术后1年出现低滴度的供者特异性抗体，并在2年随访后出现原发病复发。Harden等[5]对12例受者进行了长达4年的随访，Treg回输显著减少了移植物中炎症细胞浸润，4例成功实现最小化免疫抑制。
CD8+Treg作为最早被发现的抑制性T细胞亚群，最初因缺乏明确的表型而在基础研究中起步较晚[11]。CD8+效应T细胞已在临床上已被用作过继回输治疗癌症和感染性疾病，但仍未有临床上用作过继回输治疗自身免疫性疾病或诱导移植免疫耐受的报道。随着越来越多的研究证明了CD8+Treg的强大免疫抑制能力，RESHAPE联盟发起了一项名为Eight-Treg的临床Ⅰ期研究，旨在探究肾移植受者过继回输CD8+Treg的安全性、有效性及剂量[11]。相信CD8+Treg作为调节性细胞网络的重要组成部分，可与多种细胞产生协同调节作用，在细胞回输治疗中将会发挥巨大作用[12]。
2. 髓源性抑制细胞过继回输
MDSC是一群具有异质性的未成熟髓系细胞，具有负向调节免疫功能。在小鼠中被定义为CD11b+Gr1+，根据表型及形态可进一步分为两类：具有单核细胞样形态的M-MDSC（CD11b+Ly6ChiLy6G−）和具有粒细胞样形态的G-MDSC（CD11b+Ly6ClowLy6G+）[13]。人MDSC的表型是CD33+CD11b+HLA-DR−/low[14]。与小鼠类似，人MDSC也分为2个不同的亚群，分别为CD33+CD11b+HLA-DR−CD14+CD15−和CD33+CD11b+CD15+CD66b+，但具体仍然存在争议[15]。
MDSC可通过与其他免疫细胞相互作用从而发挥强大的免疫抑制功能，是诱导免疫耐受的潜在工具。过继回输MDSC的治疗作用已在动物模型中得到证实。Drujont等[16]发现在皮肤移植当日单次注射脂多糖激活的MDSC可提高移植物的存活率，而每周重复注射可更大程度提高移植物存活率。利用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）和白细胞介素（interleukin，IL）-6体外刺激小鼠MDSC，过继回输后可抑制血管生成，延长角膜、胰岛移植物存活[17-18]。在大鼠心脏和肾脏移植模型中，MDSC通过建立CC趋化因子配体（CC chemokine ligand，CCL）5移植物-外周梯度引导Treg从次级淋巴器官迁移到移植物部位[19]。鉴于MDSC和Treg的这种协同作用，在小鼠皮肤移植的模型中发现，接受粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）诱导的MDSC和IL-2诱导的Treg联合过继回输后表现出了更好的效果[20]。
但一些肾移植模型中得到了相反的结论，Dugast等[21]从耐受大鼠中分离了2×106个MDSC进行多次过继回输，并没有显著延长肾移植大鼠的存活时间。Ezzelarab等[22]针对猴肾移植的研究中，与对照组相比，移植术后7 d和14 d，移植物存活情况和病理变化不受自体M-MDSC（CD14+HLA-DR−CD33+）过继回输的影响。这说明了我们对MDSC的认识仍存在局限，再加上其免疫抑制表型、刺激方案尚不明确，这也使得目前在器官移植领域暂无过继回输MDSC的临床试验报道。相信随着研究的不断深入，MDSC会成为细胞治疗中的重要环节[23]。
3. 调节性B细胞过继回输
21世纪初，Breg的概念被提出，指的是具有抑制性特征的B细胞亚群，通过分泌转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β、IL-10等调节细胞因子发挥其功能，抑制T细胞增殖和辅助性T细胞（helper T cell，Th）1生成细胞因子（干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α）[24-25]。动物模型研究表明，回输少量体外扩增的Breg足以保护受体长期抵抗各种自身免疫性疾病，表明Breg在体内或可以与其他免疫抑制细胞产生有效的免疫抑制级联反应[26]。除抑制Th1介导的免疫应答外，B细胞还诱导效应T细胞生成1型Treg（Tr1）。Gray等[27]报道，凋亡细胞可以诱导T细胞和B细胞分泌IL-10。此外，也有研究发现来源于B细胞的IL-10是诱导分泌IL-10的T细胞的必要条件，表明Breg的功能对于维持免疫稳态和耐受性至关重要[28]。
与其他调节性细胞相比，Breg在移植中的应用十分有限。但许多动物实验证明了其在诱导免疫耐受中的巨大潜力。在胰岛细胞移植的小鼠模型中，使用抗T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域分子（T cell immunoglobulin and mucin domain-containing molecule，TIM）-1抗体在体内扩增TIM-1+B10细胞，可显著延长胰岛细胞同种异体移植物的存活时间。过继转移的TIM-1+B10细胞以抗原特异性方式表现出强效的耐受活性，以延长胰岛细胞同种异体移植物的存活，同时提高受体中Treg的水平[29]。
在肾移植中，与仍需要免疫抑制的稳定患者或发生慢性排斥反应患者相比，达到免疫耐受的患者表现出Breg水平升高[30]。虽然仍缺乏直接过继回输Breg促进免疫耐受的临床研究，但上述研究表明Breg在诱导移植免疫耐受中具有重要作用，可作为细胞回输的潜在治疗选择。
4. 调节性细胞回输治疗所面临的挑战
除上述3种调节性细胞外，还有调节性树突状细胞、调节性巨噬细胞、调节性自然杀伤细胞等共同构成了复杂的调节性细胞网络，为调节性细胞治疗提供了多种可选择的工具[31-32]。虽然Treg的过继回输在临床试验中取得了令人乐观的成果，证明了调节性细胞治疗的安全性、有效性，然而距离临床大规模应用调节性细胞仍存在许多有待解决的挑战[33]，包括：（1）确立标准化的调节性细胞体外诱导扩增方案，在兼顾细胞表型和功能多样性前提下保证体外扩增细胞调节性功能的稳定性，这也是Breg等“环境反应性”细胞所面临的最大问题。（2）确保所输注的细胞到达靶器官，目前观点认为基于细胞的免疫治疗的成功依赖于细胞募集到靶器官、在区域内发挥免疫抑制的功能。在体内追踪回输细胞对于评价其治疗效能有重要价值。嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）细胞技术、单光子发射断层扫描、正电子发射断层扫描等新兴技术有望为解决这一难题提供新的思路。（3）在目前的临床试验中缺乏标准化的疗效评估指标或有效的疗效替代终点，不同中心的临床研究所报道的结果通常不具有可比性，难以评估及验证结论的一致性，这极大地阻碍了细胞治疗领域的快速发展。
5. 嵌合抗原受体调节性T细胞的应用
如前所述，充足的功能稳定的细胞数量与所输细胞迁移至靶器官是细胞治疗能否成功的关键。因此，与多克隆Treg相比，单克隆供者特异性Treg表现出更大的优势，CAR细胞技术的发展为获得供者特异性Treg提供了新的方案[34-35]。HLA-A2作为引起排斥反应的主要分子靶点受到了广泛应用。
在临床前研究中，MacDonald等[36]将人外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）移植到免疫缺陷小鼠中引起异种移植物抗宿主病后进行细胞回输治疗，发现与接受非特异性CAR-Treg或多克隆Treg治疗的小鼠相比，接受HLA-A2-CAR-Treg治疗的小鼠存活率显著提高。同样，在免疫缺陷小鼠的人类皮肤异种移植模型中，HLA-A2-CAR-Treg比多克隆Treg更有效地保护了移植物[37]。除此之外，多项人源化小鼠皮肤移植模型研究证明了HLA-A2-CAR-Treg能够更快速、更完全地迁移至移植物中[38-39]，高效发挥免疫抑制作用。同时，在体外研究中发现CAR-Treg在同种异体抗原的刺激下能够产生IL-10，构建抑制性免疫微环境[40]。除CD4+Treg外，CD8+CAR Treg在临床前模型中同样表现出高效的抑制活性，可能与CD4+Treg协同发挥作用[41]。
目前，在实体器官移植领域CAR Treg治疗临床研究已陆续开展。一项多中心试验（STEADFAST）拟纳入接受HLA-A*02阳性供体肾脏的HLA-A*02阴性患者，给予HLA-A*02-CAR-Treg治疗，与无细胞治疗的对照组进行对比，以评估CAR Treg的安全性和疗效[40]。另一项临床研究（LIBERATE）对肝移植受者接受HLA-A2-CAR-Treg治疗的疗效进行了观察[42]。这些研究将使我们有机会监测CAR-Treg在移植物及外周的定位、表型、持久性和功能，对后续研究具有重要的指导价值。
然而CAR-Treg的应用同样存在许多问题有待解决，如暂无明确的给药时机与剂量、潜在的细胞因子风暴风险、CAR-Treg在体内易于被耗尽等，仍需在完备的细胞治疗体系下明确给药方案，监控全身过度免疫抑制风险，找到明确的疗效替代终点。
6. 基于量化免疫评分的细胞治疗体系
如果将个体的免疫状态看作一个“天平”，左右两端分别代表过度免疫激活（自身免疫疾病、排斥反应）与过度免疫抑制（机会性感染、恶性肿瘤），那么正向和负向的细胞因子以及免疫细胞亚群就像分别加在左右两端的“砝码”。负向调节性细胞网络与正向效应细胞之间存在复杂的相互作用，在生理及病理状态下，这些相互作用及反馈调节机制共同维持着免疫稳态。这就要求我们将免疫环境看作一个整体，辩证地看待。当免疫环境中出现同种异体移植物，“免疫稳态调定点”开始向免疫激活的方向倾斜，同时细胞间相互作用的机制开始防止免疫过度激活，然而自然调节机制往往难以对抗移植物造成的巨大冲击，在无免疫抑制药的情况下会造成调节紊乱，导致排斥反应。调节性细胞的过继回输技术提供了最直接有效干预“免疫稳态调定点”的手段。
笔者所在团队有逻辑性地选择淋巴细胞亚群，通过淋巴细胞功能和数量分析，建立统一的算法模型，最终形成了一个免疫评分，正常健康人群的免疫评分设为0分，负分过低和正分过高分别代表免疫抑制和免疫水平激活。铭道全面免疫状态评估分析技术（MICA）和铭道免疫量化评分体系（MISS），成功将“免疫稳态调定点”量化，可应用于临床的免疫监测评估体系[43]。前期研究已在肝移植术后个体化免疫抑制管理中取得了显著成效[44]。在此基础上，以免疫稳态（MISS评分趋近于0）为细胞治疗的疗效替代终点，建立基于免疫评估的细胞治疗体系，将有效解决所面临的疗效评估、疗效终点标准化问题，若同时利用CAR细胞技术对所回输细胞进行了特异性编辑，将做到整体医学与精准医学的辩证统一。
7. 展 望
近年来，细胞治疗的相关研究及产业蓬勃发展，对调节性细胞网络的机制及协同作用，研究不断深入，对免疫系统有了更为全面的认识。推动调节性细胞标准化应用于临床，将对器官移植受者的远期预后带来巨大改善。
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