我国肝移植发展迅速，但供肝短缺一直以来是制约我国肝移植发展的重要原因^[1]。近年，公民逝世后器官捐献成为我国除活体供肝以外最主要的器官来源。为了总结公民逝世后器官捐献肝移植的疗效及临床经验，本研究回顾性分析本中心公民逝世后器官捐献供肝肝移植的供、受体临床资料，为今后的临床工作提供参考。

1.   资料与方法

1.1   供体资料

四川大学华西医院肝脏移植中心在2012年3月至2015年11月完成的公民逝世后器官捐献供体肝移植76例，其中劈离式肝移植2例，供给78例受者。供者中，男55例，女21例；儿童供肝19例，年龄(11±5)岁；成人供肝57例，年龄(39±14)岁。按照中国三类供肝类型划分^[2]，中国一类(国际标准化脑死亡器官捐献)4例，中国二类(国际标准化心死亡器官捐献)53例，中国三类(中国过渡时期脑-心双死亡标准器官捐献)19例。供者死亡原因包括脑外伤31例，脑卒中20例，脑肿瘤16例，缺氧性脑病4例，其它原因5例。热缺血时间为0～31 min，中位时间为15 min，冷缺血时间(cold ischemic time，CIT)为4.5～20.6 h，中位时间为12.4 h，重症监护室(ICU)住院时间为1～10 d，中位时间为3 d。

1.2   受体资料

78例受体中，男62例，女16例。儿童受体1例，为1岁女性；成人受体77例，年龄为(47±9)岁。77例成人受体中，接受成人供肝57例，接受儿童供肝20例。原发病为原发性肝癌41例，乙型病毒性肝炎(乙肝)后肝硬化失代偿22例，丙型肝炎后肝硬化失代偿2例，自身免疫性肝硬化4例，酒精性肝硬化2例，药物性肝硬化1例，乙型肝炎重型肝炎6例，均为首次肝移植。终末期肝病模型(MELD)评分为7～43分，平均为19分。Child-Pugh评分为7～13分，平均为10分。

1.3   手术方式及术后免疫抑制治疗

78例肝移植均为经典非转流术式，其中原位肝移植44例，改良背驮式肝移植34例。肝移植术后7 d内每日使用彩色多普勒超声检查肝脏血流，7 d后每周检查1次。术后前7 d使用低分子肝素皮下注射抗凝治疗，术中、术后予以前列地尔扩张血管。免疫抑制方案为：术中及术后第4日分别使用巴利昔单抗20 mg/d，术后使用经典三联免疫抑制方案他克莫司(FK506)+吗替麦考酚酯(MMF)+肾上腺皮质激素(激素)。MMF用量为500 mg，每日2次；FK506为1～2 mg，每日2次；泼尼松术后第1日给予200 mg，每日递减40 mg，术后第7日改为口服20 mg/d，根据病情调整剂量。

1.4   观察指标及随访方法

观察肝移植受体早期移植物功能恢复情况并分析引起早期移植物功能障碍(early allograft dysfunction，EAD)的危险因素，观察受体及移植物的存活情况及并发症发生情况。至少满足下列1个条件可诊断为EAD^[2]：(1) 术后第7日总胆红素(TB)≥171 μmol/L；(2) 术后第7日凝血酶原时间国际标准化比值(INR)≥1.6；(3) 术后7 d内丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)>2 000 U/L。随访方法包括门诊、住院复查及电话随访等，随访时间截止至2016年2月。

1.5   统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。率的比较采用χ²检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2.   结 果

2.1   受者术后早期移植物功能恢复情况

78例受体均顺利完成肝移植手术。术后7 d内EAD的发生率为36%(28/78)。其中供体总胆红素(TB)≥34.2 μmol/L组的EAD发生率明显高于TB＜34.2 μmol/L组(90%比28%，P=0.028)，而供体冷缺血时间≥14 h组的EAD发生率明显高于冷缺血时间＜14 h组(66.7%比26.7%，P=0.046)。供体年龄、体质量指数(BMI)、手术时间、ICU住院时间、供体热缺血时间，受体年龄、MELD评分、手术时间及接受供肝类型等均不是EAD发生的危险因素。详见表 1。

表  1  术后发生早期移植物功能障碍的危险因素分析结果

Table  1.  Analysis results of risk factors for early allograft dysfunction after transplantation

危险因素	na	EAD发生率[%(n/n)]	P值
供体年龄
≥50岁	17	41(7/17)	0.728
＜50岁	61	34(21/61)
供体BMI
≥25 kg/m2	5	4/5	0.200
＜25 kg/m2	73	33(24/73)
供体TB
≥34.2 μmol/L	10	90(9/10)	0.028
＜34.2 μmol/L	68	28(19/68)
供体ICU住院时间
≥5 d	12	33(4/12)	0.889
＜5 d	66	36(24/66)
供体热缺血时间
≥15 min	43	42(18/43)	0.400
＜15 min	35	29(10/35)
供体冷缺血时间
≥14 h	18	67(12/18)	0.046
＜14 h	60	27(16/60)
受体年龄
≥55岁	18	28(5/18)	0.565
＜55岁	60	38(23/60)
受体MELD评分
≥30	19	37(7/19)	0.946
＜30	59	36(21/59)
受体手术时间
≥10 h	14	64(9/14)	0.118
＜10 h	64	30(19/64)
受体接受供肝类型
儿童供肝	20	30(6/20)	0.657
成人供肝	58	38(22/58)
注：na指供肝数量

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2.2   受者预后

截止至2016年2月，受体随访3～48(中位数13)个月。围手术期存活率为92%(72/78)，死亡的6例患者中，原发性移植物失功4例，均为乙肝后肝硬化失代偿患者，冷缺血时间为13.7～19.4 h，其中3例供肝术前肝功能较差(肝酶或胆红素异常)；其余2例死亡患者中，1例死于上消化道大出血，患者术前有较重的食管胃底静脉曲张，1例死于肺部感染。

术后发生腹腔感染患者5例，除1例于术后1年后死于继发败血症死亡外，其余4例均治愈。术后发生胆道狭窄3例，其中1例先发生吻合口狭窄，有胆道铸型形成，行胆肠吻合术后再次出现广泛的非吻合口狭窄，最后死于肝衰竭；余2例为非吻合口狭窄，经相应治疗后好转。血管血栓形成2例，均为肝动脉血栓，经积极治疗后好转。受体术后1年存活率为84.2%，2年存活率为80.0%。

3.   讨 论

供肝短缺是制约肝移植发展的主要原因。我国的供肝来源已从传统尸体供肝转变成以公民逝世后器官捐献为主的新模式。2010年我国人体器官捐献委员会制定的中国人体器官捐献标准，以中国一类(国际标准化脑死亡器官捐献)、中国二类(国际标准化心脏死亡器官捐献，DCD)、中国三类(中国过渡时期脑-心双死亡标准器官捐献)为分类的方式得到了全国各大移植中心的推广使用^[3]。目前有关DCD肝移植的预后研究，国内外各个中心报道不一^[4-6]，究其原因，可能与供肝的选择标准不同有关。目前研究的重点在于通过评估供体的各项指标评价供肝质量，以及通过有效方式改善已有的供肝质量，提高公民逝世后器官捐献供肝肝移植的预后。

现已有较多的研究评价供肝质量的标准，包括供体年龄、死亡原因、术前血液学指标、供肝脂肪变性情况以及研究较多的热缺血时间及冷缺血时间。关于供体年龄对DCD肝移植预后的研究很多，Firl等^[7]通过对92例DCD肝移植的分析发现，供体年龄与受者预后并没有关系，该结论也被Detry等^[8]佐证。这也纠正过去因为供体年龄较大而放弃供肝的传统观念。不同死因的供体如外伤等常伴供肝缺血、缺氧，脑卒中供体往往存在高血压、高血脂等有害因素，也会影响受者预后。Singhal等^[9]发现通过分析供体死亡原因能够预测DCD肝移植预后以及术后排斥反应的发生。供体移植前最后1次的血液学检查指标往往能够真实反映机体的循环状态和捐献器官的功能情况，研究较多的包括肝功能指标ALT、AST、TB以及供者的血钠等。Xia等^[10]对127例DCD肝移植进行分析后发现，供者术前TB≥34.2 μmol/L是影响移植物预后的独立危险因素，这与本研究的结论一致。有研究发现，脑卒中可以造成供体儿茶酚胺的释放过多、肌细胞的受损及心肌细胞的纤维化，但尚无对供肝造成影响机制的研究^[9]。我们推测，过多的儿茶酚胺作用于内脏血管，引起较为强烈的血管收缩，从而造成脏器缺血可能是引起供肝损伤的原因。赵强等^[11]发现供体ALT＞80 U/L是影响EAD的危险因素。这可能与供肝缺血、缺氧导致的肝细胞、胆管细胞损伤有直接关系。研究报道，血钠＞160 mmol/L降低移植器官的存活率，其原因在于高血钠会影响移植肝细胞内外渗透压，造成细胞水肿及损伤等。供肝的病理结果往往能比较直观地反映供肝质量，小泡样变性对受者预后没有直接影响的结论已得到国内外多数肝移植中心的论证^{[10, 12-13]}，而大泡样变性争议相对较多，其焦点在于变性程度。较多研究表示，大泡样变性超过60%是进行移植的绝对禁忌证^[14-15]，30%～60%会明显影响预后^[16]，低于30%的还要考虑冷缺血时间的限制^[17]。我国Xia等^[10]的研究结论是超过20%的大泡样变性会影响移植物的近远期功能。然而，DCD肝移植受时间及条件所限，移植前进行病理检查还需要进一步的协调和努力。现研究较多的是热缺血时间及冷缺血时间，较长的热缺血时间和冷缺血时间会导致受者出现肝动脉血栓、胆道狭窄甚至原发移植物无功能等。有研究报道热缺血时间＞30 min、冷缺血时间＞10 h会增加移植物发生功能障碍的风险^[18]，也有研究进一步限制了热缺血时间，认为热缺血时间＞15 min的供肝的EAD发生率也高于＜15 min的供肝^[19]。Lee等^[20]在对205例DCD肝移植进行分析时发现，冷缺血时间是术后发生EAD的独立危险因素。本中心的研究经验表明，供体年龄及受体术前的MELD评分并不影响受体预后，受体术后发生EAD与供肝术前的TB水平及冷缺血时间有关，可见围手术期发生EAD的原因与冷缺血时间较长及术前供肝的损伤有关。

严格控制冷缺血时间、改善术前供肝功能状况对提高公民逝世后器官捐献肝移植预后有重要意义。一旦发现潜在供体，应立即联系器官协调员及肝移植专科医师进行协调和评估，对供者进行器官功能的维护，有条件者可使用体外膜肺氧合^[21]。本中心早期对本院的供体施行快速规范化器官切取，切取评估后进行低温灌注保存或直接行肝移植。而对于外地供肝，本中心经验则是仔细协调，完善计划后尽可能快地取回供肝完成手术，以缩短冷缺血时间。

尽管与欧美国家相比，我国肝移植在数量及质量上仍有差距，但随着加强医师对潜在供肝的认识，对器官质量的严格把控，对供体器官的完善管理，再加上使用新技术对供肝损伤的修复，DCD肝移植也能取得令人满意的效果。