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摘要:
肝细胞癌（HCC）是临床最常见的癌症之一，肝切除和肝移植是目前治疗HCC的重要手段，但对于合并有终末期肝病的患者，肝移植是最佳选择，其可在完整切除病灶的同时恢复正常的肝功能。但HCC肝移植面临供肝短缺和术后肿瘤高复发转移风险，如何选取HCC患者进行肝移植，有效改善HCC肝移植预后成为临床关注的热点问题，涉及从术前精准评估到术后远期随访等多个环节。因此，本文就术前、术中、术后管理方面以及多学科综合诊疗制度在HCC肝移植中的应用，对HCC肝移植的全流程管理进行评述，以期为改善HCC肝移植受者的预后提供参考。
Abstract:Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common cancers in clinical practice. Hepatectomy and liver transplantation are currently important treatment modalities for HCC. However, for patients with end-stage liver disease, liver transplantation is the optimal choice, as it can completely resect the tumor while restoring normal liver function. Nevertheless, clinical liver transplantation for HCC faces challenges such as a shortage of donor livers and a high risk of postoperative tumor recurrence and metastasis. How to select HCC patients for liver transplantation and effectively improve the prognosis of HCC liver transplantation has become a hot topic in clinical practice, involving multiple aspects from preoperative precise evaluation to long-term postoperative follow-up. Therefore, this article reviews the full-process management of HCC liver transplantation, including preoperative management, surgical management, postoperative management and the application of multidisciplinary comprehensive treatment in HCC liver transplantation, in order to provide references for improving the prognosis of HCC liver transplant recipients.
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肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）目前是全球第六大常见癌症，同时也是第四大癌症相关的死亡原因，预计在2025年，将会有超过100万新发HCC病例[1]。肝移植是治疗HCC的重要措施之一，尤其是对于合并有终末期肝病的患者，肝移植被认为是最佳选择，其可以完整切除病灶的同时，恢复正常的肝功能。符合米兰标准的HCC肝移植术后4年无复发生存率可达92%[2]。随着HCC肝移植标准的扩大，肝移植术后生存率也随着肿瘤大小和数量的增加而逐渐降低[3]。因此，为改善HCC肝移植受者的预后，需要从术前精准评估到术后远期随访等多个环节进行全流程管理，本文将针对HCC肝移植的全流程管理进行介绍。
1. 术前管理
1.1 肝癌肝移植标准的选择
米兰标准是目前最被广泛接受的患者选择标准，但该标准设置过于严苛，会限制一些可能从肝移植中获益的患者。从Yao等提出了加州大学旧金山分校（University of California at San Francisco，UCSF）标准开始，世界各地的多个中心提出了不同的扩展标准[4-9]。这些扩展的标准除了传统的形态学参数外，增加了反映肿瘤生物学行为的相关指标，例如纳入甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、维生素K缺乏或拮抗剂诱导的蛋白（protein induced by vitamin K absence or antagonist，PIVKA）-Ⅱ、18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）正电子发射断层扫描（18F-PET）等。这些标准一定程度上保证了最有可能从肝移植中获益的HCC患者的肝移植机会，但是扩大肿瘤筛选标准可能会减少肝移植预后较好患者获得肝移植的机会以及延长等待时间，同时肝移植术后肿瘤复发率的增加难以避免。针对这种情况，越来越多的中心开展肝移植术前降期治疗和桥接治疗。
1.2 术前降期治疗和桥接治疗
在米兰标准范围内的HCC患者，如果预计等待肝源时间不超过半年，一般无需进行术前降期治疗。有研究对符合米兰标准的HCC肝移植病例进行系统性分析发现，术后无复发生存率和总体生存率与术前是否接受局部桥接治疗无关[10]。对于超出米兰标准且肝源等待时间超过6个月的HCC患者，欧洲肝病协会指南建议尽早接受桥接或降期治疗，可以有效控制肿瘤进展，延长患者等待肝移植的时间[11]。目前已有多个研究证明，超出米兰标准的HCC患者经过降期治疗后能达到移植标准进而接受肝移植手术，术后无瘤生存率及总生存率接近符合移植标准的HCC患者[12-13]。
肝移植前常见的降期和桥接治疗的局部治疗方法主要有经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）、钇-90微球肝动脉放射栓塞、局部消融治疗以及放射治疗等。TACE可作为肝移植术前桥接治疗的首选方法，能够有效控制肿瘤进展，改善肝移植受者预后[14]。近年来HAIC和钇-90微球肝动脉放射栓塞因全身不良反应少、治疗效果确切在肝移植术前降期中应用越来越广泛[15]。靶向联合免疫治疗在HCC全身治疗领域取得巨大进步，以免疫检查点抑制剂如程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性细胞死亡蛋白配体1（programmed cell death protein-ligand 1，PD-L1）抗体为代表的免疫治疗药物在HCC降期治疗领域的研究日趋增多，其联合靶向药物在HCC肝移植前降期的疗效及安全性仍有待进一步证实。关于免疫治疗与肝移植手术安全事件间隔目前尚无定论。多数研究显示停药超过4周后行肝移植的排斥反应及其他术后严重并发症发生率较低[16]。经过以免疫治疗为基础的术前综合降期治疗可能使部分HCC患者获得肝移植机会，但可能增加术后发生排斥反应的风险。因此对于此类患者应当密切监测肝移植术后排斥反应。
2. 手术管理
2.1 供者的选择
在遗体供肝移植中，高龄供肝和非当地供肝被认为是肝移植后HCC复发的危险因素[17-18]，但是这些发现有待进一步研究验证。移植物类型（活体供肝和遗体供肝）对于HCC肝移植的预后影响目前仍有争议。一项荟萃分析显示，如果排除掉等待时间的因素，活体肝移植和遗体供肝移植在术后肿瘤复发方面没有区别[19]。然而有研究比较了219例活体肝移植和632例遗体供肝移植，发现活体肝移植受者的死亡风险显著降低，可能与活体肝移植较短的等待时间有关，等待时间是患者死亡的危险因素[8]。此外，还有研究比较了脑死亡和心脏死亡来源供肝肝移植对预后的影响，发现二者差异无统计学意义[20]。综合上述情况，缩短等待时间以及供肝缺血时间可能有助于降低HCC患者肝移植术后肿瘤复发风险，提高术后长期生存率，在目前政策下活体肝移植可能有助于HCC肝移植术后生存期的延长。
2.2 肝移植术中管理
肝移植手术原则和其他肿瘤手术一样，手术应当在远离肿瘤的正常组织中进行，将病灶与区域淋巴结做整块切除，手术中应当采用无瘤技术，避免过度挤压肿瘤导致肿瘤细胞进入循环系统，进而导致HCC的远处转移。对于存在下腔静脉癌栓或下腔静脉潜在受累的患者，应当尽量采用经典原位肝移植术式，有助于肿瘤的完整切除以及后腹膜淋巴结的清扫。肝移植相较于常规肿瘤手术，肝脏存在缺血-再灌注损伤，这个过程会导致肿瘤的生长转移[21]。因此，肝移植手术过程中要当充分考虑减少缺血-再灌注损伤时间，在保证手术顺利进行的前提下，通过合理的安排尽量缩短肝脏缺血时间。
3. 术后管理
3.1 免疫抑制药的选择
目前常见的免疫抑制药类型包括糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）、抗代谢药物、免疫诱导剂和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂。患者免疫方案的选择是预防HCC复发的一个可能因素，因为免疫系统可以通过攻击发育异常的细胞或控制与肿瘤相关的病毒来抵御肿瘤，因此个体化小剂量免疫抑制方案有助于降低HCC患者肝移植术后肿瘤复发。肝移植术后尽早降低免疫抑制药的用量甚至停用免疫抑制药对预防HCC患者的术后肿瘤复发具有一定效果[22]。此外，肝移植术后快速减少激素的用量或避免使用激素在HCC患者中也越来越常见，有研究证明免激素方案的HCC肝移植受者的预后显著优于应用激素方案的受者[23]。
近年来mTOR抑制剂（西罗莫司和依维莫司）在HCC肝移植受者中得到越来越多的应用，减少CNI和增加mTOR抑制剂可能会减少HCC的复发，这与其抗血管生成活性具有一定相关性[24]。荟萃分析表明，与CNI相比，使用西罗莫司降低了HCC肝移植术后肿瘤复发风险[25-26]。但是在一项多中心随机对照试验SiLVER研究中，尽管西罗莫司组在术后3~5年无复发生存率改善方面显现优势，但随着时间延长，这种优势消失了[27]。尽管目前国内已有专家共识对HCC肝移植术后西罗莫司的使用进行推荐[28]，但目前mTOR抑制剂预防HCC复发仍然缺乏高质量研究。此外mTOR抑制剂所致肝动脉血栓形成风险的增加和伤口愈合延迟也限制了其在肝移植术后早期的应用。目前对于mTOR抑制剂在HCC肝移植中的应用仍需要精心设计的更高质量的多中心研究进行验证，以指导其在HCC肝移植中的应用场景。
目前国内外对于免疫抑制药联合应用以降低HCC复发风险具有广阔前景，尽管我们努力寻求最佳的免疫抑制方案，但涉及到药物、患者和疾病等多个相关变量，同时还需平衡减少免疫抑制药所致的排斥反应风险和肿瘤发生风险。因此目前可能尚无可以推广的最佳免疫抑制策略，临床中更应当结合患者的具体情况制定个性化的免疫抑制方案。
3.2 术后辅助治疗
目前尚无证据支持HCC肝移植术后辅助化疗可以预防肿瘤复发。在一项包含58例患者的前瞻性随机对照研究中，对超出米兰标准的HCC肝移植术后患者进行以奥沙利铂为基础的辅助化疗显示，辅助治疗组术后1、3年总生存期虽有所改善，但两组术后3年无病生存期差异无统计学意义[29]。131I美妥昔单抗（利卡汀，Licartin）是靶向HCC相关抗原HAb18G/CD147的抗体片段偶联131I构成，其可以抑制癌细胞的侵袭转移。在一项66例超米兰标准HCC患者的前瞻性随机对照研究中，与对照组相比，利卡汀组HCC复发率显著降低（57%比27%）[30]。索拉非尼在HCC肝移植术后治疗曾被寄予厚望，但是最新数据表明获益甚微，最大的回顾性研究之一显示术后辅助使用索拉非尼并没有提高无复发生存率和总生存期[31]。国内有学者研究表明肝移植术后接受仑伐替尼治疗安全有效，可以显著延长无病生存期[32]，但其在HCC肝移植术后的应用价值仍需要大规模的进一步研究。目前尚无免疫治疗预防HCC肝移植术后肿瘤复发，肝移植术后免疫治疗的应用人群目前仍不清晰，同时存在潜在的急性排斥反应风险，因此目前尚无研究推荐其可作为HCC患者肝移植术后的预防性治疗。中国HCC肝移植受者中乙型病毒性肝炎（乙肝）患者比例可达90%以上，对于乙肝患者，肝移植术后尽早的抗病毒治疗可以有效延长生存期[33]。也有报道HCC患者肝移植术后接种乙肝疫苗预防复发，但其在临床应用仍有争议。
3.3 移植后随访
HCC的复发高峰常发生在肝移植后2~3年内[34]。肝移植术后1年内早期复发往往预示较差的预后，这可能是由于移植前存在未能检测到的肝外转移[8]。肝移植术后超过5年复发虽不常见，但亦有报道[17]。基于以上情况，移植后的随访应在前2年最密集，对于部分高危患者，应当至少持续到移植术后5年。HCC肝移植术后最常见的肝外转移是肺和骨，也可发生在肾上腺、腹膜和脑。
尽管目前已有许多专家共识对于术后随访进行指导，但是没有临床试验数据支持特定的随访方案[35]。合理的术后随访能够早期发现肿瘤复发，因此所有HCC肝移植受者都应进行随访。根据复发规律，术后2~3年内至少应每6个月复查1次增强CT或MRI，实验室检查应当持续到术后5年，在此期间应当至少每6个月进行1次胸部CT平扫以发现肺转移。骨扫描的灵敏度较低，因此不建议常规进行骨扫描复查。
目前已有研究提出基于HCC复发风险进行筛查，例如基于RETREAT评分的筛查，如果评分为0，则不进行筛查；评分1~3分则每6个月1次，持续2年；评分4分则每3~4个月1次，持续2年，然后每6个月1次；如果评分≥5分则每6个月1次直到5年[36-37]。但是目前这种随访方式有待进一步的前瞻性研究验证安全性和经济性。
4. 多学科诊疗制度
多学科综合诊疗（multi-disciplinary treatment，MDT）制度是HCC的一个重要诊疗制度，我国的《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》和美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）中均对该制度进行了推荐[38-39]。拟行肝移植的HCC患者常常面临肿瘤学、肝病学、免疫学以及多器官功能异常，进行合理的MDT有助于避免额外检查带来的延误、对身体机能及手术风险进行更充分的评价、在恰当的时间进行合理的桥接或降期方案，同时兼顾肝脏功能的保护、围手术期得到更好的照护以及术后选择更加合适的免疫抑制方案。MDT对于HCC的诊断、分期及个体化治疗方案至关重要，在肝移植等待患者中，合理的治疗方案和恰当的评估可以有效缩短等待时间和降低从等待名单中脱落概率[40]。基于MDT的决策进行有效治疗有效改善了患者的总体生存率，而未遵循MDT决定是主要的负面预后因素[41]。
5. 小 结
目前，HCC患者在肝移植受者中的比例越来越高，其中扩大标准后进行移植前桥接或降期的患者越来越多，这对肝移植的全流程管理提出了更高的要求。肿瘤学、免疫学以及肝移植手术方式的发展让HCC患者肝移植治疗更加多样性，因此MDT制度在HCC肝移植全流程管理中占据举足轻重的地位。HCC肝移植的全流程管理，多学科参与的理念应当继续深入发展，贯彻执行，将有助于改善患者的生存质量和预后。
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