CTLA4-Ig基因修饰骨髓间充质干细胞抑制大鼠肝移植排斥反应 
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CTLA4-Ig基因修饰骨髓间充质干细胞抑制大鼠肝移植排斥反应

Bone marrow mesenchymal stem cell modified by CTLA4-Ig gene can inhibit the rejection of liver transplantation in rats

尹东亮,孙翀,朱焕斌,李坤,李浩辉,张剑

Yin Dongliang, Sun Chong, Zhu Huanbin, Li Kun, Li Haohui, Zhang Jian

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引用本文:

【摘要】  目的  探讨细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4免疫球蛋白(CTLA4-Ig)基因转染骨髓间充质干细胞(MSC)在抑制大鼠原位肝移植排斥反应的作用及机制。方法  采用重组腺病毒(Ad)5-CTLA4-Ig转染MSC。转染72 h后,提取细胞总蛋白,采用蛋白质印迹法检测转染后MSC中CTLA4-Ig的蛋白表达。采用细胞计数试剂盒(CCK)-8方法检测转染后的MSC对外周血淋巴细胞增殖的抑制作用。以雄性Lewis大鼠为供体(40只);以雄性Brown Norway(BN)大鼠为受体(40只)。采用改良的Kamada两袖套法进行原位肝移植,建立大鼠原位肝移植急性排斥反应模型。40只受体大鼠随机分为4组,每组10只。其中对照组(A组),于肝移植时门静脉输注生理盐水;MSC治疗组(B组),于肝移植时门静脉输注MSC;转基因MSC治疗组(C组),于肝移植时门静脉输注转基因MSC;免疫抑制剂治疗组(D组),于肝移植时门静脉输注生理盐水,术后即给予环孢素(CsA)1.5 mg /(kg·d)肌内注射,连续8 d。每组大鼠取5只观察生存情况。每组其余5只于术后第9日处死,检测外周血细胞因子白细胞介素(IL)-2、IL-4、干扰素(IFN)-γ水平,光学显微镜下观察肝组织病理学变化和排斥反应情况。结果  重组Ad5-CTLA4-Ig转染MSC 72 h后, 蛋白质印迹法可检测到转染后的MSC中有CTLA4-Ig的蛋白表达。当未转染的MSC∶外周血单核细胞比例为1∶10、1∶20时,MSC抑制淋巴细胞增殖的作用分别为85.60%、76.69%。重组Ad5-CTLA4-Ig转染MSC 72 h后,在相同的数量比下,其抑制淋巴细胞增殖的作用分别为90.50%、84.20%,与未转染的MSC比较,转染后抑制淋巴细胞增殖的作用增强(P<0.05)。A、B、C、D组大鼠肝移植术后存活时间分别为(13.0±3.2)d,(41.0±5.8)d,(90.0±14.8)d,(102.0±17.6)d。A、B、C组的大鼠术后存活时间比较差异有统计学意义(P<0.05),C组和D组的大鼠术后存活时间比较差异无统计学意义(P>0.05)。与A组比较,B组和C组的IL-4水平明显升高,与B组比较,C组的IL-4水平明显升高,差异均有统计学意义(均为P<0.05),C组和D组的IL-4水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。与A组比较,B组和C组的IL-2、IFN-γ水平明显降低,C组的IL-2、IFN-γ水平亦低于B组,差异均有统计学意义(均为P<0.05),C组和D组的IL-2、IFN-γ水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。大鼠肝组织病理检查结果显示,A组移植肝发生重度排斥反应,B组移植肝亦发生排斥反应,但与A组比较程度较轻。C组与D组移植肝有轻度排斥反应。结论  重组Ad-CTLA4-Ig转染MSC可抑制肝移植排斥反应,其效果优于MSC单独应用。

关键词: 肝移植;排斥反应;腺病毒;骨髓间充质干细胞;细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4免疫球蛋白

中图分类号: R617

基金资助: 国家自然科学基金(81070382);广东省科技计划项目(2011B061300028)

作者单位: 中山大学附属第三医院器官移植中心

作者简介: 通讯作者:张剑,Email: zhangjian629@sina.com

收稿日期: 2016-03-10

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