新的非侵入性生物标志物MicroRNA在器官移植中的应用研究
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新的非侵入性生物标志物MicroRNA在器官移植中的应用研究

MicroRNA as novel noninvasive biomarkers in organ transplantation

汪国营,陈规划

WANG Guo-ying, CHEN Gui-hua

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引用本文:

外科技术和免疫抑制治疗的发展已经显著改善器官移植患者术后的近期生存率。然而,仍有诸多因素影响患者的长期预后,如免疫抑制剂的不良反应、原发病复发、感染、急性与慢性排斥反应、新发恶性肿瘤及代谢性疾病等,而这些影响移植物和患者长期存活的不利因素都直接或间接与免疫抑制剂有关。因此,准确评价移植患者的免疫状态尤为重要,过度免疫抑制治疗或免疫抑制不足均会影响患者的长期存活率,过度免疫抑制增加了原发病复发、感染和恶性肿瘤的风险,而免疫抑制不足又增加了排斥反应的风险。如何在有效预防排斥反应的同时最大程度地降低免疫抑制剂的不良反应,是个体化免疫抑制治疗的挑战,但目前临床上仍缺乏良好的手段来监测患者的免疫状态或移植物的功能。

移植物活组织检查(活检)是诊断急性排斥反应(AR)的金标准。对AR的机制研究表明,病理组织学的变化早于移植物功能的变化(即肝移植患者的肝功能酶学、胆红素变化或肾移植患者血清肌酐的变化);而分子生物学的变化又早于病理组织学的变化。目前不少移植中心仅仅在移植物出现功能异常而需要明确诊断时才行移植物活检,而不是在移植术后常规进行。当通过活检来诊断AR时,排斥反应往往已是免疫应答的相对进展期,已经发生了组织学损伤,且病理组织学检查不能诊断还没有发生移植物组织学变化时的排斥反应阶段,即分子生物学阶段。另外,即使肝脏或肾脏活检的风险已经很小,其操作仍是有创性的。诊断AR或评估抗排斥的疗效有时需要多次活检,给患者带来不便,甚至发生出血等严重并发症。对活检病理组织学的评价有主观因素,病理学专科医师的判断具有可变性,活检取材本身也会出现组织学诊断的偏差[1-3],且抗排斥和抗感染的经验治疗也常常先于组织学诊断之前进行。如果肝功能出现轻度异常后,加强免疫抑制治疗同时抗感染治疗后,肝功能逐渐恢复正常,往往不再实施肝活检,但此时会出现不能明确诊断的困境。另外,因长期的免疫抑制不足导致的轻度AR或慢性排斥反应是后期移植物功能丢失的重要原因,同时缺乏有效检测手段评估肝移植术后患者是否出现免疫耐受。因此,迫切需要寻找特异的、敏感的、非侵入性的生物标志物来准确评价器官移植术后患者的免疫状态和移植物的功能状态,并能够早期诊断AR,评价移植物损伤的风险并指导个体化治疗。理想的检测方法应是既能够反映机体免疫状态从而指导个体化免疫治疗或诊断AR,其手段又是非侵入性的,能够反复多次检查、进行动态观察。目前已有多种非侵入性生物标志物预测移植物功能或预测AR诊断的研究,如检测外周血、胆汁、尿液中某些细胞因子及其信使核糖核酸(messenger RNA,mRNA)的表达等。

微小核糖核酸(microRNA,miRNA)是一类长约22 nt(碱基对)、具有调控功能的非编码RNA,广泛存在于所有多细胞真核生物中,主要参与基因转录后水平的调控。在过去十年中,对miRNA的研究已经深化了对多种疾病病理生理机制的理解,在器官移植领域也有令人振奋的研究成果,在供体器官质量、缺血-再灌注损伤(ischemia reperfusion injury,IRI)、AR、慢性移植物失功等方面都发现有miRNA表达的变化,miRNA有望成为新的非侵入性生物标志物来评估移植物的功能以及移植患者的免疫状态[4]。本文就上述内容作一综述。

关键词: 器官移植;微小核糖核酸;生物标志物

中图分类号: R617

基金资助: 国家科技重大专项(2012ZX10002-017、023);科技部973计划资助项目(2009CB522404);国家自然科学基金资助项目(U0932006、30972914、81000190、81172036);中央高校基本科研业务费专项资金(12ykpy43)(基金待核对)

作者单位: 510630 广州,中山大学附属第三医院肝脏移植中心中山大学器官移植研究所 广东省器官移植中心

作者简介: 通讯作者:陈规划,Email:chgh1955@263.net

收稿日期: 2016-05-25

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